Diferentes Conservantes y Dosis de Concentración para la Preparación de Líquidos Farmacéuticos

En LFA hemos notado que el uso de productos químicos está disminuyendo en los productos de nuestros clientes ahora que las empresas ofrecen un etiquetado siempre más claro. No obstante, cuando se utiliza una granulación húmeda, por ejemplo, resulta a veces imposible no incluir un conservante en la formulación del producto.

En la industria farmacéutica, muchos de los ingredientes utilizados en las formulaciones tienen la capacidad de fomentar el crecimiento de microbios. Estas formulaciones son, por lo tanto, susceptible a ser contaminadas. Para evitar que esto ocurra, deben añadirse a la formulación unos agentes antimicrobianos o conservantes. Estos conservantes protegen el producto evitando la proliferación microbiana, pero no debería poner en riesgo el rendimiento del producto. En práctica, esto significa que cualquier conservante o agente antimicrobiano debe:

• ejercer un amplio espectro de actividad antimicrobiana en contra de cualquier microorganismo en niveles de inclusión bajos
• mantener la actividad durante la fabricación, vida útil y uso
• no ser tóxico y ser comptabile con otros componentes del preparado
• no poner en riesgo la calidad o el rendimiento del producto, el paquete o el sistema de administración
• no afectar negativamente a la seguridad del paciente o su tolerancia del producto

Algunos de los criterios para elegir un conservante antimicrobiano son:

• Dosis del conservante
• Efectos sobre los ingredientes activos
• Funcionalidad antimicrobiana

La evaluación del conservante ha solido consistir en tests de largo procedimiento: el test de efectividad antimicrobiana farmacopea (AET, por sus siglas en inglés) o el test de efectividad de conservantes (PET, por sus siglas en inglés). Estos tests conllevan poner el producto a prueba con un número definido de unidades formadoras de colonias (UFC) con una variedad de organismos de ensayo (bacteria, levaduras y hongos), la enumeración a cero para luego monitorear el índice de matar / sobrevivir en intervalos de tiempo definidos de hasta 28 días. Algunos organismos de ensayo recomendados por todas las farmacopeas son:

• Cocos grampositivos, Gram positive coccus, estafilococo áureo.
• Bacilos gramnegativos, Pseudomonas aeruginosa.
• Hongos / moho, Aspergillus niger.
• Levadura, Candida albicans.

Además, la USP y la Ph. Eur. recomiendan utilizar E. coli. La lista podría ser complementada por otros organismos que podrían ser asociados a un proceso, facilidad o material en particular, p. ej., el Burkholderia cepacia, un patógeno oportunista que suele estar aislado en ambientes de fabricación, Bacillus subtilis, una bacteria formadora de esporas, etc. Los tests suelen requerir una reducción satisfactoria de unidades formadoras de colonias (UFC) por cada germen de desafío sin un incremento posterior del recuento inicial después de 14 y 28 días.

Las pruebas de aceptación forman parte de la optimización de conservativos. Tienen que llevarse a cabo al final de la vida útil del producto para poder confirmar que haya ocurrido una conservación adecuada durante la duración total del uso del producto. Algunos reguladores también exigen una confirmación de que el producto esté conservado adecuadamente durante su período de uso, cuando viene abierto de manera habitual, administrado y cerrado, y el potencial de contaminación microbiana esté en su valor más alto.

Técnicas analíticas de alta sensibilidad están siendo investigadas como un posible sustituto para las complicadas y largas pruebas farmacopeas. Algunos de estos métodos son la bioluminiscencia ATP, la espectroscopía de impedancia electroquímica, la espectro-fluorimetría y la quimiluminiscencia. Este tipo de enfoques ofrecen el potencial de automatizar los tests y la inspección de alto rendimiento de formulaciones durante el desarrollo.

Conservantes microbianos comunes:

• Fenol y alcohol bencílico – eficaces para productos pépticos y proteínas
• Fenoxietanol – conservante para vacunas

Una combinación de propil parahidroxibenzoato y metilparabeno o alcohol bencílico suele estar presente en formulaciones parenterales de pequeñas cantidades. Es necesario, sobre todo, en formulaciones parenterales de dosis múltiple o semi sólidas.

Para que un conservante sea eficiente, debe de reducir el porcentaje de microbios y prevenir cualquier tipo de rebrote; estos efectos deben ser microbiostáticos y microbicidas por naturaleza. Un agente microbicida mata microorganismos como la bacteria, mientras que un agente microbiostático se limita a evitar el crecimiento de estos microorganismos. En presencia de microbiostáticos, los microorganismos mueren eventualmente debido a la falta de reproducción. Los microbicidas son irreversibles y letales, mientras que los microbiostáticos son reversibles.

Sinergia de conservantes

Algunos conservantes son ineficaces contra algunos microbios y deben mezclarse con otros para que resulten efectivos. El cloruro de benzalconio es un ejemplo de un conservante que es ineficaz con algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa. Esta bacteria en particular se propaga comúnmente en hospitales y otras instalaciones de salud, convirtiéndolo en un patógeno nosocomial. Además, se está volviendo siempre más resistente al tratamiento con antibióticos desde el 2015. La Pseudomonas aeruginosa es un culpable frecuente de las infecciones en los pulmones, huesos, articulaciones, piel, sangre y el tracto urinario. Es particularmente peligroso en personas con un sistema inmunológico comprometido. Suele recomendarse una combinación de fármacos antipseudomonal como terapia (p. ej., un antibiótico betalactámico con un aminoglucósido) para el tratamiento empírico inicial de una infección pseudomonas, sobre todo en pacientes con neutropenia, bacteriemia, sepsis, infecciones graves de las vías respiratorias altas, o formación de abscesos. Sin embargo, cuando se combinan antibióticos con alcohol bencílico, EDTA, y alcohol fenetílico pueden ayudar a aumentar la actividad antipseudomas. La sinergia también ocurre cuando se combinan organomercurio, cetrimida, clorhexidina y meta-cresol.

Concentraciones de conservantes recomendadas para preparaciones parenterales

Sr. Nro.	Nombre	Concentración recomendada
1.	Alcohol bencílico	0.5 al 10%
2.	Cloruro de benzalconio	0.01%
3.	Butilparabeno	0.015%
4.	Clorobutanol	0.25 al 0.5%
5.	Meta-cresol	01 al 0.25%
6.	Clorocresol	0.1 al 0.18%
7.	Metilparabeno	0.01 al 0.5%
8.	Alcohol fenetílico	0.25 al 0.002%
9.	Propil parahidroxibenzoato	0.005 al 0.002%
10.	Fenol	0.065 al 0.02%

Concentraciones de conservantes para preparados líquidos orales

Sr. Nro.	Nombre	Concentración recomendada
1.	Ácido benzoico	0.1 al 0.2%
2.	Ácido sórbico	0.1 al 0.2%
3.	Metilparabeno	0.25%
4.	Propil parahidroxibenzoato	0.5 al 0.25%
5.	Benzoato de sodio	0.1 al 0.2%
6.	Bronidol	0.001 al 0.05%
7.	Propilenglicol	0.25%

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