Um die hohe Qualität der Produkte sicherstellen zu können, muss die Pharmaindustrie Reinigungsmittel einsetzen, die die vorhandene Ausrüstung sowohl reinigen als auch schützen. Obwohl wir im Alltag verschiedene Arten an Reinigungsprodukten nutzen, greifen Pharmaunternehmen auf spezialisierte Reinigungsmittel zurück, die zum Beispiel nichtionisch sind und die Qualität der Produkte bewahren.
Verschiedene Konservierungsstoffe Und Dosierung Von Arzneimitteln
Seit Unternehmen genauere Produktkennzeichnungen vornehmen, beobachten wir bei LFA, dass die Verwendung von Chemikalien in den Konsumentenprodukten immer weiter abnimmt. Jedoch ist es manchmal, zum Beispiel bei der Verwendung von Nassgranulation, nicht möglich, auf die Verwendung von Konservierungsstoffen in den Rezepturen zu verzichten.
In der Pharmaindustrie können viele der in den Rezepturen verwendeten Inhaltsstoffe Keimwachstum fördern. Diese Rezepturen sind daher anfällig für ungewollte Kontamination. Um diese zu verhindern, müssen antimikrobielle Wirkstoffe oder Konservierungsstoffe der Rezeptur hinzugefügt werden. Die Konservierungsstoffe schützen das Produkt vor mikrobieller Proliferation, aber sollten die Wirkung des Produkts nicht beeinflussen. In der Praxis bedeutet dies, jeder Konservierungsstoff oder antimikrobielle Wirkstoffe muss:
- bei einem geringen Einschlussgrad ein breites Spektrum an antimikrobieller Aktivität gegen alle möglichen Mikroorganismen ausüben.
- die Aktivität während der Herstellung, Lagerung im Regal und Nutzung aufrechterhalten.
- schadstofffrei und kompatibel mit anderen Inhaltsstoffen des Präparats sein.
- die Qualität oder Leistung des Produkts, der Verpackung und des Lieferungssystems nicht beeinflussen.
- die Patientengesundheit oder Produkttoleranz nicht negativ beeinflussen.
Zu den Kriterien für die Wahl antimikrobieller Konservierungsmittel gehören:
- Dosierung des Konservierungsmittels
- Wirkung auf den aktiven Inhaltsstoff
- Antimikrobielle Funktionalität
Die Evaluierung der Konservierungsmittel besteht traditionell aus zeitaufwendigen antimikrobiellen Konservierungsmittel-Effektivitätstest (AET oder PET). Bei diesen Tests wird ein Produkt mit einer spezifischen Anzahl an keimbildenden Einheiten (KBE) mit einer Auswahl an Test-Mikroorganismen (Bakterien, Hefen und Pilzen) konfrontiert. Zum Zeitpunkt Null wird gezählt und dann wird die Tötungs- / Überlebensrate in Zeitintervallen bis zu 28 Tagen gemessen. Test-Organismen, die von allen Arzneibüchern empfohlen werden, sind:
- Gram-positive Kokken, Staphylococcus aureus.
- Gram-negative Stäbchen, Pseudomonas aeruginosa.
- Pilz/Schimmel, Aspergillus niger.
- Hefe, Candida albicans.
Zusätzlich empfehlen USP und Ph.Eur die Verwendung von E. coli. Die Liste kann durch zusätzliche Organismen ergänzt werden, die mit einem bestimmten Prozess, Material oder einer Anlage assoziiert werden können, z.B. Burkholderia cepaceia ein opportunistischer Erreger, der häufig in Produktionsumgebungen isoliert wird, Bacillis subtilis eine spurenbildende Bakterie, etc. Die Tests erfordern in der Regel eine zufriedenstellende Reduzierung der keimbildenden Einheiten (KBEs) für jeden Organismus, ohne nachträgliche Erhöhung der ursprünglichen Zählung nach 14 und 28 Tagen.
Die Akzeptanztests tragen zur Optimierung der Konservierungsmittel bei. Sie müssen am Ende der Produkthaltbarkeit durchgeführt werden, um die angemessene Konservierung über den gesamten Nutzungszeitraum des Produkts zu bestätigen. Einige Aufsichtsbehörden fordern zudem die Bestätigung, dass das Produkt während der Nutzung angemessen konserviert wird, d.h. wenn es regelmäßig geöffnet, ausgegeben und geschlossen wird und das Risiko einer mikrobiellen Kontamination am höchsten ist.
Hoch-sensible analytische Techniken werden als möglicher Ersatz für die mühsamen und zeitaufwendigen Arzneibuchtests erforscht. Hierzu zählen Methoden wie ATP-Bioluminiszenz, elektrische Impedanzspektroskopie, Spektro- Fluorimetrie und Chemolumineszenz. Diese Ansätze ermöglichen die Automatisierung der Tests und ein Hochdurchsatz-Screening der Rezepturen während der Entwicklung.
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Übliche mikrobielle Konservierungsmittel:
- Phenol und Benzylalkohol – effektiv für Peptide und Proteinprodukte
- Phenoxyethanol - Impfstoff Konservierung
Eine Kombination aus Propylparaben und Methyparaben oder Benzylalkohol ist üblicherweise in kleinen Mengen in parenteralen Formulierungen vorhanden. Insbesondere bei multi-dosierten oder semifesten parenteralen Formulierungen sind sie erforderlich.
Damit ein Konservierungsmittel effektiv ist, muss es den Prozentsatz der Mikroben reduzieren, jegliches erneutes Wachstum verhindern und diese Effekte müssen sowohl mikrobiostatischer als auch mikrobizider Natur sein. Ein mikrobizider Wirkstoff tötet Mikroorganismen, z.B. Bakterien, während ein mikrobiostatischer Wirkstoff nur das Wachstum dieser Mikroorganismen verhindert. In der Gegenwart von mikrobiostatischen Wirkstoffen sterben die Mikroorganismen schließlich aufgrund fehlender Reproduktion. Mikrobizide sind irreversibel und tödlich, während Mikrobiostatika reversibel sind.
Synergieeffekte von Konservierungsstoffen
Einige Konservierungsmittel sind bei bestimmten Mikrobenstämmen ineffektiv und sollten daher mit anderen Konservierungsmitteln kombiniert werden. Benzalkoniumchlorid ist ein Beispiel eines Konservierungsmittels, das gegen einige Stämme der Pseudomonas aeruginosa ineffektiv ist. Dieses spezielle Bakterium ist in Krankenhäusern und anderen Gesundheitseinrichtungen weit verbreitet und somit ein nosokomialer Infektionserreger. Seit 2015 ist es zudem stärker widerstandsfähig bei der Behandlung durch Antibiotika. Pseudomonas aeruginosa ist ein häufiger Verursacher von Infektionen in den Lungen, Knochen und Gelenken sowie der Haut, Blut und Harnwege. Insbesondere für Menschen mit angeschlagenem Immunsystem ist er gefährlich. Bei der ersten empirischen Behandlung einer Pseudomonal-Infektion wird üblicherweise eine Kombinationstherapie mit zwei Medikamenten empfohlen (z.B. ein Beta-Lactam-Antibiotika mit Aminoglykosid). Dies gilt insbesondere für Menschen mit Neutropenie, Bakteriämie, Sepsis, schweren Infektionen im oberen Respirationstrakt oder Abszessbildung. Antibiotika in Kombination mit Benzylalkohol, EDTA und 2-Phenylethanol können jedoch die Anti-Pseudomas Aktivität verstärken. Synergien werden auch bei der Kombination von Organo Mercurial, Cetrimid, Chlorhexidin und 3-Cresol beobachtet.
Empfohlene Konservierungsmittelkonzentration für parenterale Präparate
| Sr. Nr. | Name | Empfohlene Konzentration |
|---|---|---|
| 1. | Benzylalkohol | 0.5 to 10% |
| 2. | Benzalkoniumchlorid | 0.01% |
| 3. | Butylparaben | 0.015% |
| 4. | Chlorobutanol | 0.25 to 0.5% |
| 5. | Meta Cresol | 01 to 0.25% |
| 6. | Chlorocresol | 0.1 to 0.18% |
| 7. | Methylparaben | 0.01 to 0.5% |
| 8. | Phenyl Ethyl Alkohol | 0.25 to 0.002% |
| 9. | Propylparaben | 0.005 to 0.002% |
| 10. | Phenol | 0.065 to 0.02% |
Konservierungsmittelkonzentration für flüssige orale Präparate
| Sr. Nr. | Name | Empfohlene Konzentration |
|---|---|---|
| 1. | Benzoesäure | 0.1 to 0.2% |
| 2. | Sorbinsäure | 0.1 to 0.2% |
| 3. | Methyl Paraben | 0.25% |
| 4. | Propyl Paraben | 0.5 to 0.25% |
| 5. | Natriumbenzoat | 0.1 to 0.2% |
| 6. | Bronidol | 0.001 to 0.05% |
| 7. | Propylenglykol | 0.25% |
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