Eine Übersicht Der Sprengmittel

Die Fähigkeit des Wirkstoffes in einem Medikament vom Körper absorbiert zu werden hängt von seiner Bioverfügbarkeit ab. Diese ist wiederum abhängig von der Löslichkeit des Wirkstoffes in den Magen-Darm-Flüssigkeiten, während das Medikament den Darm durchläuft. Die Fähigkeit zur Auflösung hängt von der physischen Form und der chemischen Zusammensetzung des Medikaments ab. Allerdings wird die Rate in der sich Medikamente in den Magen-Darm-Flüssigkeiten auflösen vom Tabletten’ Zerfall beeinflusst. Für die meisten Tabletten ist es notwendig, die kohäsiven Kräfte zu überwinden, die die Partikel innerhalb der Tablette verbinden, welche durch den Tabletten Pressprozess entstanden sind. Dies wird in einigen Fällen von Materialien erschwert, die vor dem Tablettierungsprozess mit dem Ziel die Partikel zusammenzubinden hinzugefügt wurden. Für einige Tabletten ist das Zerfallen noch schwieriger, da sich die aktiven Wirkstoffe in einer nicht zerfallenden Hülle befinden. Die Hülle schützt den Großteil der Materialien vor den gastrischen Flüssigkeiten. Um sicherzustellen, dass die Tabletten mit einer ausreichend schnellen Rate innerhalb des Körpers zerfallen, können formale Auflösungstests routinemäßig bei jeder Charge die hergestellt wird durchgeführt werden.

Ein Sprengmittel ist ein Hilfsstoff, der in der Formulierung von Tabletten oder -Kapseln- deren Zerfall fördert, wenn sie in Kontakt mit Flüssigkeit oder flüssiger Materie kommen. Verschiedene Arten von Sprengmittel werden seit vielen Jahren routinemäßig benutzt und können entsprechend ihrer Wirkungsweise unterschieden werden: (a) diejenigen, die die Wirkung von Kapillarkräften erhöhen und die Absorption von Wasser (durch Feuchtigkeitsregulierung) fördern (b) diejenigen, die bei Kontakt mit Wasser aufquellen und (c) diejenigen, die Gase freisetzen und direkt zum Zerfall der Tablette führen. Der allgemeine Zweck der Einbeziehung eines oder mehrerer Sprengmittel in der Rezeptur ist es, die Festigkeit der Oberfläche des Produkts zu erhöhen und die Bindung zu erweichen, die die festen Partikel zusammenhält, aus denen sich das Produkt zusammen setzt. Der Netto-Effekt ist, dass eine Tablette die wässrigen Medien ausgesetzt wird, zuerst in Granulat und dann in Feinpartikel zerfällt. Die Rate der Auflösung im Medium erhöht sich, wenn die Partikelgröße sich reduziert und ist am größten wenn die Tabletten oder Kapseln zu Feinpartikeln werden, wie in Abbildung 1 schematisch dargestellt. Schnelle Auflösung erhöht die Rate der Absorption der Aktivsubstanz durch den Körper und produziert den gewünschten therapeutischen Effekt. Beachten Sie, dass Tabletten, die in der Regel als Kautabletten gekennzeichnet sind, kein Sprengmittel in der Formulierung benötigen.

Abbildung 1. Schematische Darstellung des Tabletten Zerfalls und der Auflösung eines Medikaments

Tabletten Auflösungsmethoden

Tabletten zerfallen durch:

1. Kapillarwirkung und Feuchtigkeitsregulierung
2. Quellen oder Dehnen
3. Als Folge der Expansion durch Erwärmung eingeschlossener Luft
4. Zersetzende Kräfte
5. Verformung der Tablette
6. Die Freisetzung von gasförmigen Stoffen
7. Durch das Auslösen einer enzymatischen Wirkung

Jeder dieser Mechanismen und Beispiele für Sprengmittel Materialien wird nachfolgend beschrieben.

Kapillarwirkung und Feuchtigkeitsregulierung

Es gibt einen allgemeinen Konsens, dass der erste notwendige Schritt im Prozess der Desintegration einer Tablette, die Aufnahme von Wasser durch Kapillarwirkung ist. Wenn sich eine poröse Tablette in einer wässrigen Flüssigkeit befindet, dringt die Flüssigkeit durch Kapillarkräfte bedingt, schnell in die Poren des Körpers ein. Die Poren wirken wie ein Docht, der Flüssigkeit in den Körper zieht. Solch eine Flüssigkeitsaufnahme kann zum Bruch der Feststoffe der Tablette durch Schwächung der Kräfte, die die festen Partikel zusammenhalten, führen.

Die Menge der wässrigen Flüssigkeit die absorbiert wird richtet sich nach der ‘Hydrophilie’ des festen Materials, manchmal auch auf seine ‘Benetzbarkeit’ bezogen. In der Regel sind zwischen 5 und 20% des Gewichts des Materials vor der Tablettierung integriert. Solche Werte ändern die Porenstruktur des Materials nicht signifikant. Die Absorption von Wasser hängt auch von der Größe der Porenverteilung auf dem festen Material ab, die wiederum abhängig von der Partikelgrößenverteilung des Tabletten Ausgangsmaterial und der Art und Weise, in der das Sprengmittel hinzugefügt wird (z. B. ob es vor oder nach der feste Granulation hinzugefügt wird)ist. Es ist auch möglich, dass die Tablettierungsbedingungen die Wasseraufnahme beeinflussen können, da die Dichte und Porosität in gewissem Maße die Kraft beeinflussen, um die Tablette zu komprimieren. Wasser wird langsamer in große Poren gezogen als in kleine und um die Rate des Zerfalls eines Sprengmittels zu erhöhen, kann ein Sprengmittel in eine Tabelle integriert werden, das eine niedrige Oberflächenspannung der Flüssigkeit fördert (z. B. erhöht die Hydrophilie des Komposits). Dadurch wird die Aufnahme der Flüssigkeit um die Materieteilchen im Medikament angeregt.

Quellen und Dehnen

Tabletten können als Folge der Flüssigkeit die von den Poren im festen Material durch Kapillarwirkung und die Feuchtigkeitsregulierung aufgesogen wird anschwellen. Wenn die Absorption von Flüssigkeit gering ist, wird auch die Rate des Aufquellens gering sein. Wenn Flüssigkeit aufgesogen wird, kann sie beträchtliche Kräfte innerhalb der Poren entwickeln, besonders innerhalb der kleinen hydrophilen Poren. Dies verursacht das die Partikel des entweder aktiven Mittels oder des Bindemittels aufquellen und zerbrechen. Die Kräfte können in Körpern mit hoher Dichte hoch genug sein, um in das Materials einzudringen und den Zerfall auszulösen.

Die Einbeziehung eines Sprengmittels, das bei Kontakt mit Wasser anschwellt, ist eine der am meisten praktizierten Methoden zur Förderung der Desintegration in Tabletten.

Abbildung 2. Zerfall der Tablette durch Kapillarwirkung und Schwellung.

Verursacht durch Hitze / Luftausdehnung

Einige Tabletten enthalten Materialien, die mit Wasser exotherm reagieren. Das bedeutet, Wärme wird in den Poren des Körpers produziert und löst eine Reaktion zwischen dem absorbierten Wasser und dem festen Material aus. Die erzeugte Wärme kann zu einem raschen Anstieg der Innentemperatur und einer Expansion der gefangenen Luft innerhalb der Poren führen, was den Zerfall auslösen kann. Diese Methode der Auflösung beschränkt sich auf bestimmte Materialien und wurde der Stärke als Wirkungsweisen zugeschrieben. Es beschreibt nicht die Wirkung der moderneren Sprengmittel.

Verursacht durch Zerfallskräfte

Eine weitere Methode der Auflösung wird bei nicht quellfähigen, stärkebasierten Sprengmittel beobachtet. Die “Particle Repulsion Theory”, vorgestellt von Guyot-Hermann basiert darauf, dass elektrisch abstoßende Kräfte zwischen ähnlich aufgeladenen Partikeln deren Zerfall bewirken. Die Tatsache, dass Wasser vorhanden sein muss um die Trennung zu erreichen legt nahe, dass solche abstoßenden Kräfte nur sekundär zur Wasseraufnahme oder dem Feuchtigkeitstransport im Hinblick auf die Förderung des materiellen Zerfalls hinwirken.

Verformung der Tablette

Forschungen von Hess haben gezeigt, dass sich während der Tabletten Kompression Partikel von Stärke Sprengmittel unter Belastung verformen und in ihre normale Struktur zurückkehren, wenn das Material mit einer wässrigen Flüssigkeit in Berührung gebracht wird. Hess zeigte, dass das Quellvermögen der Stärke erheblich verbessert wird, wenn die Partikel während der Komprimierung verformt sind. Diese Wirkung ist noch nicht vollständig erklärt und benötigt weitere Forschungen.

Abbildung 18. Zerfall Durch Verformung Und Abstoßung

Verursacht durch Freisetzung von Gas Materialien

Brausetabletten, die Kohlendioxid in Wasser auflösen sind die Basis für eine andere Art von Sprengmitteln. Am einfachsten ist eine Mischung aus festen chemischen Stoffen wie Zitronensäure oder Weinsäure und ein Carbonat oder Bicarbonat. Die Freisetzung von Gas wenn Wasser durch die Tablette absorbiert wird, führt zu einem raschen Zerfall innerhalb der Tablette. Solch eine Gasproduktion begünstigt den Zerfall, wenn eine sich schnell auflösende oder eine schnell zerfallende Tablette erforderlich ist. Das Problem bei der Verwendung solcher Materialien ist, dass sie sehr empfindlich auf Umwelteinflüsse wie Temperatur und Luftfeuchtigkeit sind. Aus diesem Grund werden gasproduzierende Sprengmittel nur in einer streng kontrollierten Umgebung gehandhabt, und werden erst unmittelbar vor der Kompression im Herstellungsprozess der Tablette mit der Produktmischung zusammen gebracht.

Auslösung durch Enzymatische Wirkung

Kleine Mengen von Enzymen können dem Produkt hinzugefügt werden. Alternativ können die Enzyme im Körper Hilfsstoffe wie Stärke oder andere Bindemittel angreifen, um so die Desintegration auszulösen.

Zersetzende Enzyme

Sprengmittel der Produktformulierung hinzufügen

Das Verfahren des Hinzufügens von Sprengmittel zu einer Formulierung kann einen großen Einfluss auf seine Wirksamkeit haben. Sprengmittel können hinzugefügt werden:

• Intragranular – Das Sprengmittel wird vor der Granulation hinzugefügt.
• Extragranular – Das Sprengmittel wird nach Granulation und vor der Komprimierung hinzugefügt.
• Sprengmittel kann auch während beider Phasen, intragranular und extragranular, hinzugefügt werden.

Wenn ein nasser Granulations-Prozess eingesetzt wird, dann fördert eine extragranulare Zugabe von Sprengmitteln eine schnellere Zersetzung als intragranular hinzugefügte. Abgesehen davon ist es eine allgemein vertretene Ansicht, dass das Hinzufügen von Sprengmittel in beiden Schritten die besten Ergebnisse liefert.

Sprengmittel Typen

Stärke

Jahrhunderts weit verbreitet. Natürliche Stärke hat als Tabletten Sprengmittel einige Einschränkungen und diese haben die Entdeckung der modifizierten Stärken, die geeignetere Qualitäten haben, angeregt. Stärken funktionieren durch die Förderung des Feuchtigkeitstransport von Wasser und, in geringerem Maße, durch ihre Partikel die sich während der Kompression verformen und bei Absorption von Wasser wieder in ihre Ursprungsform zurückkehren (angeblich wegen der Hydratation der Hydroxyl-Gruppen innerhalb des Stärke-Moleküls).

Stärke ist ein Polymer (Polysaccharid) von hohem Molekulargewicht. Die Stärkemoleküle ordnen sich selbstständig in kristallinen Agglomeraten oder Granulaten in verschiedenen Größen an, die unter einem Lichtmikroskop sichtbar sind. Nach Lowenthal & Wood sind für Stärke große Agglomerate notwendig, um ein effektives Sprengmittel zu werden. Auch funktionieren Stärken am besten, wenn ein geringer Kompressionsdruck für die Tablettenherstellung verwendet wird. Wichtig ist auch die Konzentration von Stärke in der Formulierung. Wenn die Konzentration gering ist, produziert die Stärke eine unzureichende Anzahl von Kanälen für Feuchtigkeitstransport von Wasser oder Körperflüssigkeit. Auf der anderen Seite, wenn die Konzentration zu hoch ist, wird es schwierig das Material in ein Tablette zu komprimieren.

Quellstärke wird durch das Brechen und das Hydrolysieren der Stärkekörner gebildet. Sie wird weit verbreitet als Sprengmittel in Tabletten und Kapseln eingesetzt, bei Konzentrationen von zwischen 5 und 10% des Gewichts. Sie ist sehr stark komprimierbar und ist leicht verdaulich.

Stärke kann durch Carboxymethylation chemisch modifiziert werden, um die Querverbindungen zwischen den Molekülen zu erhöhen. Solch eine modifizierte Stärke ergibt ein höheres Maß an Schwellungen wenn sie Wasser absorbiert, was zu einem schnelleren Zerfall der Tablette führt. Natrium Stärke Glycolate ist ein Beispiel für ein solches Stärke Derivat, welches das 20-fache seines Gewichts an Wasser aufnehmen kann. Es wird häufig aus Kartoffelstärke hergestellt, ist im Vergleich zu anderen modifizierten Stärken günstig und wird weithin als ein Sprengmittel unter dem Markennamen Primojel und Explotab eingesetzt.

Modifizierte Stärken und Stärke Derivate schwellen stark mit minimaler Gelbildung und sind optimal bei einer Konzentrationen zwischen 4 und 6% des Gewicht. Wenn die Stärke vollständig hydratisiert entsteht eine klebrige und gallertartige Substanz, die den Zerfallprozess unterstützt, während es weiterhin die Tabletten Partikel zusammenhält. Aufgrund ihres hohen Quellvermögens sind modifizierte Stärken selbst in geringen Konzentrationen hocheffizient.

Liste Von Sprengmitteln

Zellulose und Derivate

Natrium Carboxy-Methylcellulose (NaCMC) und Carmellose-Natrium sind zwei hoch hydrophile und wasserlösliche Verbindungen. Diese Verbindungen können modifiziert werden um die Vernetzung zwischen den Zellulose-Molekülen zu verbessern, wodurch sich ihre Löslichkeit in Wasser erhöht. Diese Vernetzung von Zellulose erhöht das Volumen des absorbierten Wassers bis zu 4 - 8 Mal, ein Beispiel für eine weit verbreitete vernetzte Zellulose ist Crosscarmellose Natrium. Es sollte jedoch darauf hingewiesen werden das es Bedenken darüber gibt, ob solche Produkte allergische Reaktionen bei Menschen auslösen können, die Gluten intolerant sind.

Mikrokristalline Cellulose

Mikrokristalline Cellulose (MCC) ist eines der idealen Sprengmittel. Es ist eine raffinierte Form der natürlichen Zellulose die in den meisten pflanzlichen Materialien gefunden wird. Sie dient in trockener Form in pharmazeutischen Produkten als Sprengmittel und Bindemittel.

Hydrophile Kolloidale Substanz – Alginaten

Alginate sind ein Beispiel für hydrophile kolloidale Substanzen, die hohe wasserabsorbierende Eigenschaften haben. Wenn Alginate in Wasser aufgelöst werden, bilden sie eine saure Lösung, die sie nur bei neutralen oder sauren Granulaten sinnvoll macht. Im Gegensatz zu MCC oder Stärke Derivaten können Alginate daher mit Multivitaminen, Ascorbinsäure und Formulierungen mit organischen Säuren verwendet werden.

Ion-Exchange Resins

Synthetisierte Ion-Exchange Resins haben klare und gut charakterisierte molekulare Strukturen und eine höhere Wasseraufnahmekapazität als die meisten anderen verfügbaren Sprengmittel. Sie werden auch in pharmazeutischen Produkten wie Geschmacksmaskierungsmitteln eingesetzt.

Sonstige

Neben den oben aufgeführten Sprengmitteln gibt es noch welche die Gase freigeben; ein Beispiel sind wasserhaltige Aluminium-Silikate und verschiedene Tenside. Diese werden weitgehend in Brausetabletten benutzt, weil sie wasserlöslich und auflösend sind.

Zu den neueren Polymermaterialien gehören Produkte wie vernetzte Polyplasdone (z. B. Polyplasdone XL10 und Polyplasdone XL) in verschiedenen Qualitäten, die wie Stärken, den Sprengmittelprozess durch Schwellung, Verformung und Feuchtigkeitstransport fördern. Vernetzte Polymere steigern die Rate der Auflösung und des Zerfalls, während sie die Härte der Tabletten nicht beeinträchtigen. Polyplasdone werden in kleinen Partikelgrößen produziert und vermitteln ein glattes Gefühl im Mund.

Super Sprengmittel

Die wachsende Nachfrage nach schneller zerfallenden und sich auflösenden Formulierungen hat die Pharmazie angeregt Sprengmittel zu entwickeln, die die Industrie “Superdisintegrants” nennt. Diese Derivate wurden entwickelt, um größere Wirksamkeit auch bei niedrigen Konzentrationen zu haben. Sie wirken auch intragranular. Leider sind die meisten Super Sprengstoffe hygroskopisch und absorbieren leicht Feuchtigkeit, was sie für die Verwendung bei feuchtigkeitsempfindlichen Medikamenten ausschließt.

Superdisintegrante funktionieren vor allem durch die Schwellung nach der Wasserabsorbtion.

Abbildung 19. Mechanismus der Super Sprengstoffe durch Schwellung

Liste der Super Sprengstoffe

Faktoren die Einfluss auf den Zerfall haben

Füllstoffe beeinflussen die Geschwindigkeit und den Prozess der Desintegration der Tablette. Wasserlösliche Füllstoffe führen zu einer Erhöhung der Viskosität der absorbierten Flüssigkeit. Der Effekt davon ist, dass die Stärke des Zerfall-Hilfsmittel reduziert wird. Füllstoffe, die in Wasser unlöslich sind verursachen erhöhte Auflösung, vorausgesetzt, dass eine ausreichende Menge an Sprengmittel bereitgestellt wird.

Schmierstoffe

Die meisten Schmierstoffe sind hydrophob, d.h. sie sind wasserabweisend. Schmierstoffe werden häufig zu Formulierungen hinzugefügt, um die Oberfläche der Tabletten zu schützen, während diese in der Presse hergestellt werden. Solch ein Zusatz kann die Tablette oft anfälliger für den Zerfall machen.

Wenn die Tablette wenig bis keine zusätzlichen Sprengmittel enthält, kann der Einsatz von Schmierstoffen einen negativen Einfluss vor allem auf die Aufnahme von Wasser haben und kann sogar hochwirksame Schwell-Sprengmittel beeinflussen. In den meisten Fällen, wenn ein starkes Sprengmittel in der Formulierung verwendet wird, wird die Zerfallszeit durch den Zusatz von Schmierstoffen weniger beeinflusst. Die Leistung der Natrium-Stärke Glycolate, wird beispielsweise durch die Anwesenheit von hydrophoben Schmierstoffen nicht betroffen.

Tenside

Tenside werden hinzugefügt, um die Hydrophobie von Medikamenten zu reduzieren, da hohe Hydrophobie zu längeren Zerfallzeiten führt. Es sei darauf hingewiesen, dass sie nur innerhalb eines bestimmten Zeitraums wirksam sind. Beachten Sie, dass die chemische Verbindung Natriumlaurylsulfat, die oft als ein Tensid in Wirkstoff-Formulierungen hinzugefügt wird, die Wasseraufnahme von Stärke erhöhen kann und auch Auswirkungen auf das Eindringen von Flüssigkeiten in die Tabletten hat.

Die Zerfallszeit von wasserlöslichen Tabletten bleibt mit oder ohne die Hinzufügung von nichtionischen Tensiden nahezu gleich, aber wenn Tenside hinzugefügt werden, erhöht sich die Rate des Eindringens von Wasser, besonders für Granulate die mit löslichen Materialien gebildet wurden.

(Gut - Rückgang der Zerfallszeit, Schlecht- Zunahme der Zerfallszeit)

Wichtige Sätze

• Sprengmittel werden Tabletten hinzugefügt, um den Zerfall auszulösen, wenn es zu Kontakt mit wässrigen Flüssigkeiten kommt.
• Zerfall durch Kapillarwirkung oder Schwellung ist der wichtigste Mechanismus bei Sprengmitteln.
• Sprengmittel können intragranular oder extragranular oder in beiden Phasen hinzugefügt werden.
• Super Sprengmittel haben eine höhere Effizienz bei niedrigerer Konzentration und deshalb steigt ihre Nachfrage täglich.