Einführung In Die Tablettierung Teil 1

Eine Tablettenpresse ist eine Maschine zur Herstellung von Tabletten.

Verschiedene Teile der Tablettenpressen haben unterschiedliche Funktionen, zum Beispiel:

• Wipe off Blades/Wischklingen - entfernen überschüssige Granulation
• Turrets/Drehköpfe - halten die oberen und unteren Stempel

Das einfachste Verfahren für die Tablettierung ist als Direct Compression bekannt. Dieser Prozess

• kombiniert den Prozess des Mischen des Rohpulvers und die Kompression
• komprimiert direkt Bindemittel und die Mischung des API Pulvers
• wird für wasser- und wärmeempfindliche Medikamente empfohlen
• hat weniger Prozessschritte als andere Tablettierungsmethoden und ist daher
• sehr kostengünstig.

Nachteile der direkten Kompression

• Statische Ladungen können sich während des Mischens von Pulvern und dem Screening aufbauen, was es schwierig macht, eine gleichmäßige Arzneimittelverteilung in der Formulierung zu erreichen
• Nicht empfohlen für niedrig- und hochdosierte Medikamente
• Teurere und größere Tabletten sind für höher dosierte Medikamente notwendig, da diese ohne zusätzliche Verdünnungsmittel nicht leicht komprimiert werden können

Granulation

Granulierung ist ein Verfahren, das vor der Tablettierung mit dem Ziel der Umwandlung der pulverförmigen Partikel in komprimierbare Granulate, die leichter und zuverlässiger zu Tabletten in der Tablettenpresse geformt werden können, eingesetzt wird.

Trockengranulierung

Bei der Trockengranulierung wird die Pulvermischung ohne jegliche Lösungsmittel oder Hitze komprimiert. Es gibt zwei Ansätze für die Trockengranulierung:

1. Slugging - Die Pulvermischung wird in einer statischen Presse vorverdichtet und die entstehenden Klumpen werden weiter gemahlen, um eine besser granulierte Mischung zu ergeben.
   Slugging hilft, die Bindungen zwischen Pulverpartikeln zu stärken.
2. Walzenverdichtung - Wird zur Herstellung von Granulaten in großen Mengen verwendet - oft wird eine Chillsonatorwalze verwendet. Die Walzenverdichtung wird vor der Slugging Methode bevorzugt, da sie ein Mittel zur Erhöhung der Produktionsrate bietet und eine bessere Kontrolle über den Verdichtungsdruck liefert.

Während die Trockengranulierung in vielerlei Hinsicht die ideale Methode der Vorkompression sein kann, hat sie den Nachteil, daß eine gleichmäßige Farbverteilung im gesamten Granulat nicht erreicht werden kann. Es erfordert auch eine eigene Granuliermaschine (z.B. ein Chilsonator).

Bekannte Verdünnungsmittel, die den Pulvern zur Trockengranulierung zugesetzt werden, sind:

• Milchzucker
• Calciumphosphat
• Dextrose
• MCC
• Saccharose
• Sta-Rx (modifizierte Stärke)

Nasse Granulation

Nassgranulierung ist die am häufigsten verwendete Granulationsmethode. Es handelt sich um die Zugabe eines Bindemittels zu der Pulvermischung, die in Form einer Lösung, Aufschlämmung oder Suspension vorliegen kann.

Nassgranulierung ist nicht ideal für feuchtigkeitsempfindliche Medikamente und ist teurer als Trockengranulierung in Bezug auf die Verfügbarkeit von Raum, Arbeit, Zeit und Energie. Das granulierte Material muss getrocknet werden, um jegliches Feuchtigkeits- oder Bindemittel-Lösungsmittel zu entfernen. Die erforderliche Ausrüstung ist zum Beispiel:

1. Hochscherengranulator z.B.,
   • Littleford Lodgie Granulator
   • Mischer
   • Diosna Granulator
   • Littleford Lodgie MGT Granulator
2. Granulatoren, die das Material trocknen können, z.B.,
   • Wirbelschichtgranulator
   • Topo Granulator
   • Doppelkegel oder Zwillingsschalenprozessor
   • Day Nauta Mixer Prozessor
3. Spezielle Granulatoren:
   • Roto Granulator
   • Marumerizer

Hilfsstoffe die in der Tablettenproduktion verwendet werden

Lactose - am häufigsten genutzter Hilfsstoff bei der Herstellung von Tabletten. Kann als Verdünnungsmittel der API fungieren.

Wasserfreie Lactose - unterliegt keiner Maillard-Reaktion, wenn sie mit Amin-Medikamenten kombiniert wird (die Maillard-Reaktion ist eine Reaktion zwischen Aminosäuren und reduzierendem Zucker)

2 Qualitäten kommerzieller Lactose sind erhältlich:

• 60-80 Mesh (grob)
• 80-100 Mesh (normal)

* Wenn sprühgetrocknete Lactose Aminen und Feuchtigkeit ausgesetzt wird, verdunkelt sie sich, wenn sie der Luft ausgesetzt wird. Das liegt an der Formalation von Furaldehyd.

Modifizierte Stärke z.B. Sta-Rx 1500 - es ist eine vorgelatinisierte direkt komprimierbare Stärke

Sie wird als Verdünnungsmittel, Desintegrationsmittel und Bindemittel verwendet. Modifizierte Stärke enthält typischerweise 10 Gew.% Wasser.

Hydrolysierte Stärke - kommerzielle Beispiele wie Embdex und Celutab enthalten beide 90-92% Dextrose und 3-5% Maltose.

Dextrose - im Handel erhältlich in grobkörniger Form als Cerelose

Mannitol - zur Zubereitung von Kautabletten. Es ist in der Regel ein teures Süßungsmittel und erfordert eine große Menge an Schmierstoffen, die der Formulierung aufgrund ihrer schlechten Fließeigenschaften hinzugefügt werden.

Zucker/Saccharose - können als direkt komprimierbare Verdünnungsmittel eingesetzt werden. Kommerziell erhältliche Beispiele sind:

• Sugar Tab: 90-93% Zucker + 7-10% Invertzucker
• Nutab: 95% Zucker + 4% Invertzucker mit Maisstärke und Magnesiumstearat
• Dipac: 97% Zucker + 3% Dextrine

Avicel - Eine mikrokristalline Cellulose. Zwei Sorten stehen zur Verfügung: PH101 für Pulver (50 μm Partikel) und PH102 für Granulate (100 μm Partikel).

Bindemittel - Materialien, die dazu bestimmt sind, das feste Granulat in Tabletten miteinander zu verbinden. Es gibt eine Vielzahl von Bindemitteln wie:

• Natürliche Bindemittel
• Stärkeleim
• Akazie
• Gelatine
• Tragant
• Zellulose
• Alginische Paste
• Synthetische Bindemittel:
• Ethylzellulose
• Methylzellulose
• Natriumcarboxymethylencellulose
• Polyvinypirolidon (PVP) auch allgemein als Polyvidon oder Povidon bekannt - ein wasserlösliches Polymer
• Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)
• Polyethylenglykol (PEG)
• Hydroxylmethylcellulose

Bekannte verfügbare Bindemittel

• Walocel- Hydroxyl- Propyl- Methyl- Zellulose
• Stärke 1500 - Teilweise vorgelatinierte Maisstärke
• Methocel-HPMC
• Zucker

Sprengmittel

Desintegrationsmittel werden verwendet, um Tabletten zu helfen, im gastrointestinalen Trakt zu zerfallen

Beispiele:

• Stärke - 5-20% des Tablettengewichts
• Clays - Veegum HV, Bentonit 10% nur in farbiger Tablette
• Stärkederivat - Primogel und Explotab (1-8%)
• Cellulosederivate - Ac-Di-Sol (Natriumcarboxymethylcellulose)
• Vernetztes Polyvinylpyrrolidon

Super Sprengmittel - sind die neue Generation von Sprengmitteln, die in niedrigen Konzentrationen wirksam sind. Wenn sie 30 Minuten lang Wasser ausgesetzt sind, schwellen sie bis zum Zehnfachen ihres Volumen.

Beispiele:

• Cross-Carmellose: Ein vernetztes Cellulosepolymer
• Natriumstärkeglykolat: Ein Stärkederivat, das durch molekulare Vernetzung gebildet wird
• Ethylcellulose (kann den Zerfall und die Auflösungszeit der Tablette verzögern)
• Kreuz Povidon: Vernetztes Povidon

Schmierstoffe / Gleitmittel / Anti-Adhärenten

Schmierstoffe - werden verwendet, um die Reibung zwischen der Oberfläche der Tablette und der Matrize/Form vor allem während des Ausstoßvorgangs zu reduzieren.

Anti-Haftmittel- werden verwendet, um zu verhindern, dass Granulate oder Pulver an den Matrizen und Stempeln haften bleiben

Glidanten - helfen, die Fließeigenschaften des Granulats zu verbessern, indem sie die Reibung zwischen den Körnern reduzieren

Beispiel für Bekannte Schmierstoffe:

• Stearinsäure und ihre Salze wie Calcium und Magnesiumstearat (beachten Sie, dass Stearinsäure ein weniger wirksames Schmiermittel als ihre Salze ist)
• Hochmolekulares Polyethylenglykol PEG
• Talkum
• Tenside
• Kohlenwasserstofföle

Beispiel für Anti-Haftmittel

• Talkum
• Kolloidales Siliciumdioxid
• Magnesiumstearat
• Stärke

Beispiel für Gleitmittel/Fließverstärker

• Talk (5%)
• Stärke (5-10% des Gewichts)
• Aerosil
• Kolloidales Siliciumdioxid Cab-o-sil
• Syloid

Farben - diese können Tabletten durch Zugabe von Farbstoffen oder Seepigmenten verliehen werden. Letztere sind trockene Pulver, die von wasserhaltigen Oxiden in der Formulierung absorbiert werden.

Aromen - Kautabletten enthalten oft natürliche Aromen oder Geschmacksmaskierer. Populär bei Kindertabletten sind Fruchtaromen wie Orangen oder Erdbeeren.

Süßstoffe

• Aspartam - nicht stabil im Wasser
• Saccharin - 500 mal süßer als Saccharose, hat bitteren Nachgeschmack, krebserregend

Herausforderungen bei der Tablettenherstellung:

Capping - passiert, wenn es eine partielle Trennung der oberen und unteren Abschnitte der Tablette gibt

Laminierung - wenn sich die Tablette in mehrere Schichten trennt (Ursache durch die in den Granulaten eingeschlossene Luft)

Diese Fehler können verhindert werden durch:

• Verringerung des endgültigen Kompressionsdrucks
• Vorverdichtung der Formulierung vor der Tablettierung
• Verringerung des Feuchtigkeitsgehalts in Granulaten (bei Capping) oder Erhöhung der Bindemittelkonzentration (bei Laminierung)
• Verwendung der korrekten Einstellungen der Maschine
• Benutzung flacher Stempel, die eine Laminierung oder ein Capping verhindern können
• Verlangsamung der Rate der Tablettierung

Picking und Sticking

• Picking - das Granulat haftet an den Stempeln
• Sticking - das Granulat haftet an den Stempeln anstatt eine einheitliche Tablette zu schaffen

Chipping - passiert, wenn es starkes Haften des Granulats in den Stempeln gibt, mit dem Ergebnis das die Tabletten rauhe Ränder haben

Picking und Sticking Probleme können verhindert werden durch:

• Reduzierung der überschüssigen Feuchtigkeit im Granulat
• Verwendung einer großen Prägung oder Gravur
• Verwendung von Schmierstoffen
• Benutzung Chrom-plattierter Stempel um glatte Tablettenoberflächen zu produzieren
• Überprüfung ob niedermolekulare Schmiermittel benutzt werden, diese können schmelzen, wenn sie der Wärme ausgesetzt werden, die durch die Tablettenkompression erzeugt wird

Mottling - eine ungleiche Farbverteilung unter den verarbeiteten Tabletten.

Mottling kann verhindert werden durch:

• Verwendung von alternativen Bindemitteln wie Tragant oder Akazie
• Senkung der Trocknungstemperatur
• Verringerung der Teilchengröße des Pulvers
• Änderung des verwendeten Lösungsmittelsystems

Schlechter Fluss - kommt vor, wenn Brücken oder Löcher im Zuführrahmen entstanden sind. Zur Verbesserung der Fließfähigkeit wird die Verwendung von Gleitmitteln wie kolloidalem Siliciumdioxid oder Talk empfohlen.

Doppelte Kompression - passiert, wenn es eine freie Drehung der unteren oder oberen Stempel während der Ausstoßperiode der Tablette gibt.

Um eine Stempelumdrehung zu verhindern, wird das Einstellen der Werkzeuge empfohlen. Neue Maschinen haben Anti-Umdrehungs-Geräte, die verhindern, dass die Stempel frei drehen.