Solutions For Tablet Sticking

Eins der großen Probleme, dem Tablettenhersteller gegenüberstehen, ist das Kleben der Tabletten. Dieses Problem tritt auf, wenn granuliertes Pulver an der Stanzoberfläche haftet, wodurch deformierte Tabletten entstehen. Das Problem ist nicht nur für die Hersteller, sondern auch für die Formulierer sehr kostspielig. Die Ursache des Klebens unterliegt einer umfangreichen, fortlaufenden Forschung, aber es ist wichtig, dass vom Tablettenhersteller grundlegende Schritte getroffen werden, um die Sauberkeit der Tablettenpresse und der Werkzeuge zu gewährleisten. Werkzeuganbieter erkennen die Bedeutung der Werkzeugwartung bei der Verhinderung des Klebeproblems. I Holland empfiehlt in der Regel sieben Schritte zur Aufrechterhaltung der Werkzeugqualität. Diese 7 Schritte zur ordnungsgemäßen Wartung können wie folgt zusammengefasst werden:

1. Reinigung
2. Verschleißprüfung
3. Reparatur
4. Messen, um die Genauigkeit der Ausrüstung zu gewährleisten
5. Polieren
6. Schmierung
7. Lagerung

Die Qualität des Stempels und der Matrizen kann mit einem optischen Mikroskop überprüft werden. Dies kann Defekte offenbaren, die für das bloße Auge nicht sichtbar sind und für das Mitführen von winzigen Körnern verantwortlich sein könnten, die zum Kleben führen können.

Werkzeuglieferanten haben verschiedene Stähle und Beschichtungen untersucht, die helfen könnten, das Kleben zu vermeiden. Die Auswahl des richtigen Materials für bestimmte Formulierungen kann ein sehr zeitaufwändiger Prozess sein, der Feldtests am Standort des Kunden beinhalten könnte, sowie Tests, die in Laboratorien durchgeführt werden sollen, um eine Lösung für das Problem zu finden. I Holland TSAR Programm ist eine Zusammenarbeit mit der University of Nottingham’s School of Pharmacy und Experten im Laboratory of Biophysics and Surface Analysis. Die TSAR-Forscher haben ein “Prognosewerkzeug" entwickelt, um die ideale Stanz- oder Matrizenbeschichtungslösung zu bestimmen, die ein Ankleben des Pulvergranulats an der Metalloberfläche verhindern kann. Dieses Programm könnte bei der Auswahl der am besten geeigneten Werkzeug- und Beschichtungsgeräte helfen, ohne dass zeitaufwändige Tests erforderlich sind.

Die TSAR-Programmforscher haben eine Atomkraft-Mikroskopie (AFM) verwendet, um die adhäsiven Kräfte auf der Tablettenstanze festzustellen. Das AFM kann die chemischen und mechanischen Eigenschaften, wie die Elastizität und die Festigkeit der Adhäsion von Partikeln, sowie den molekularen Bindungsbruch entlarven. Das AFM kann die Oberfläche einer Stanzfläche scannen und untersuchen, wie sich diese Eigenschaften je nach Oberflächentopographie unterscheiden und wie sie sich mit der Art der Beschichtung, die bei verschiedenen Feuchtigkeitsniveaus angewendet wird, ändern.

Wissenschaftliche Standardoberflächengeräte wie die Time-of-Flight-Sekundärionen-Massenspektrometrie (SIMS), die Xray-Photoelektronenspektroskopie (XPS) und die Raman-Spektroskopie werden von den TSAR-Forschern verwendet, um Oberflächenarten im Nanomaßstab zu untersuchen, um zu ermitteln, wie verschiedene Ionen mit der Oberfläche der Metalle interagieren und um die Wechselwirkungen zu verstehen, die während des Klebeprozesses erfolgt sind.

Die Hauptkomponentenanalyse oder PCA ist eine statistische Technik, die verwendet wird, um Daten, die erklären können, wie Adhäsion passiert, wenn Chemikalien auf unterschiedliche Oberflächen ausgesetzt werden, zu analysieren und zu generieren. Das Prognosewerkzeug wird dann durch die Ergebnisse aus Kompressionsexperimenten mit verschiedenen Stanzspitzenbeschichtungen und Formulierungen validiert.

Auch wenn Unternehmen eine regelmäßige Wartung durchführen, liegt die Ursache des Problems des Klebens in den meisten Fällen in der Formulierung oder ihrer Teilchengröße. Wenn die Eigenschaften eingestellt wären, hätten die Unternehmen keine andere Wahl, als die Lösung im Werkzeug oder in der Presse zu finden. In bestimmten Fällen wäre man in der Lage, die Formulierung neu zu formulieren, um eine geringere Wahrscheinlichkeit zu erzielen, dass das Kleben auftritt.

Werkzeuge für das Screening

Es ist möglich, die Tendenz des Materials zum Kleben einfach durch visuelle Inspektion zu beurteilen, aber das ist notorisch unzuverlässig, weil es subjektiv ist und weil es viele komplexe Probleme gibt, die zum Kleben führen. Um dieses Problem zu lösen, haben Pfizer Forscher ein einfaches Werkzeug entwickelt, um die Tablettenhaftung zu messen, das verwendet werden kann, um das Level des Klebens für verschiedene Formulierungen und Zutaten zu überprüfen. Sie haben ein kundenspezifisches Tablettierwerkzeug hergestellt, das eine abnehmbare Düse hat, die gewogen werden kann, um die Menge des angeklebten Puders zu messen. Diese gravimetrische Methode ist sehr erfolgreich, wenn es darum geht, den Klebepegel während der Entwurfsphase eines Tablettenprodukts zu identifizieren und das Risiko während dem Skale-Up stark zu reduzieren. Das Unternehmen kann den API und die Arzneimittelformulierung tatsächlich anpassen, um sicherzustellen, dass das Kleben einen Schwellenwert nicht überschreitet, bevor die Tabletten in Serie hergestellt werden. Ein solches Screening ist auch für verschiedene Kampagnen nützlich, wie die Beurteilung der Inspektionshäufigkeit von Tabletten sowie die Analyse der Neigung zum Kleben für die Großserienfertigung.

An der Forschung festhalten

Da die Forschung im Kleben fortgeschritten ist, wurden so fortgeschrittene Techniken wie molekulare Modellierung sowie Massenchemikalien und die physikalische Charakterisierung eingebracht, um zu helfen, die verschiedenen Klebemuster zu identifizieren, die verschiedene Pulver charakterisieren. Einmal adressiert und identifiziert, können diese Muster den Weg für die Arzneimittelformulierung ebnen, um angepasst das Problem vom Kleben zu reduzieren. Die aktuelle Forschung von Pfizer, zum Beispiel, konzentriert sich darauf, warum einige APIs mehr kleben als andere; das Unternehmen untersucht auch die Auswirkungen von soliden API-Attributen in Bezug auf das Kleben. Sowohl der rechnerische als auch der experimentelle Ansatz ist entscheidend, da sie den Forschern helfen, die Ursache des Problems zu bestimmen. Werkzeugentwürfe und Oberflächenbehandlungen können auch in die Forschung einbezogen werden.

Entwicklung der Mikrostruktur der Tablette

Die Mikrostruktur des verdichteten Pulvers muss eindeutig auf das Problem des Klebens Einfluss nehmen. Forscher wie Gonzalez (Purdue University) und Cuitino (Rutgers und die State University of New Jersey) haben ein "mechano-chemisches Modell" entwickelt, das ein Berechnungsmodell ist, das die Evolution der Mikrostruktur eines komprimierten Pulvers sowie der Zwischenkräfte, die während der Pulververdichtung auftreten, kalkuliert. Aufgrund der verschiedenen Eigenschaften der verdichteten Tablette, die ihrer Mikrostruktur zugeschrieben werden können, können solche Modelle als Vehikel verwendet werden, um ein Verständnis des Pulververdichtungsprozesses zu entwickeln und als Mittel zur Analyse, wie der Prozess die Leistung des Produktes beeinflusst.

Da Pulver die Tendenz zum Kleben oder Picking (was die Haftung von Pulver an den Matrizenwänden und Werkzeugoberflächen ist) haben, sollte es möglich sein, diese Merkmale in Bezug auf die Zwischen-Partikel-Bindung und Partikel-Wand-Haftung zu erklären. Wenn die Partikel-Wand-Haftung zum Beispiel stärker ist als die Zwischen-Partikel-Bindungen, werden die zerbrechlichen Zwischen-Partikel-Bindungen aufgebrochen, wenn die Tablette ausgeworfen wird, was zum Kleben oder Picking führt. Wenn die Partikel-Wand-Haftung nicht so stark wie die Zwischenteilchen-Bindungen ist, können interne Risse auftreten. Wenn die Bindungsstärken während der Verdichtung ausgeglichen sind, ist zu erwarten, dass keine Mängel auftreten. Mit den experimentellen Prozeduren, die heute verfügbar sind, ist es noch nicht möglich, die Kräfte zwischen den Partikeln und die Partikel-Wand-Haftung zu messen, daher haben Forscher ein Computermodell entwickelt, das das System genau beschreiben kann. Das Modell basiert auf der Funktionsweise der Partikel, die jedes Partikel im Pulver als Einzelobjekt definiert. Das diskrete Modell berechnet die Umlagerung der Partikel in ein kompaktes Bett und die Verformung des Pulverbettes durch Kompression, aus der die Mikrostruktur des verdichteten Pulvers vorhergesagt wird.

Externe Schmierung

Viele Werkzeuganbieter haben ein Interesse an der Verwendung einer externen Schmierung ausgedrückt, um das Ankleben zu beseitigen, zusätzliche Ausstoßkräfte zu beseitigen oder eine andere Art der Verwendung des in der Formulierung eingebetteten Schmiermittels zu schaffen, falls dieses Schmiermittel Probleme wie Härte oder Auflösung verursacht. Bei der externen Schmierung wird das Schmiermittel mit Luft zerstäubt und mit einer Düse besprüht, die dann in der Nähe des Tablettenabzugs montiert wird. Eine feine Schicht des Schmiermittels wird dann auf die freiliegende obere und untere Stempel- und Matrizenwand gesprüht.

Für komplexe Produkte kann die Methode das Auftreten des Kleines von Tabletten oder einen schlechten Ausstoß, der durch übermäßige Ausstoßkräfte verursacht wird, verringern. Ein Beispiel wären Tablettengeometrien, die eine große Seitenwandfläche aufweisen, was zu einer großen Reibung zwischen der Matrizenwand und der Seite der Tablette führt. Das externe Schmiermittel wird auf die Matrizenwand gesprüht, um die Reibung zwischen Wand und Tabletten zu verringern und die Notwendigkeit für große Ausstoßkräfte zu beseitigen, die das Gerät beschädigen können.

Die externe Schmierung kann dazu beitragen, die Lebensdauer der Stanzköpfe, Seitenflächen, der Abstreifer von Tablettenpressen sowie die Ausstoßnocken zu verlängern. Eine externe Schmierung kann verwendet werden, um die Ausstoßkraft sowie die Abstreifkraft zu senken. In der Tat kann die externe Schmierung auch den Prozentsatz der zerbrochenen Tabletten senken, was die gesamte Produktion beeinflussen kann, und zu einer Verringerung der Stillstandszeiten und einer erhöhten Produktionsmenge führt.

Unter bestimmten Umständen kann die externe Schmierung die Ausstoßkräfte um bis zu 50% verringern; sie hilft auch, die Integrität der Außenkante der Tablette zu verbessern. Trotzdem ist die externe Schmierung nicht für alle Tabletten geeignet. Das Schmiersystem ist teuer und kann sehr aufwendig sein, abgesehen von der Hinzunahme von Anforderungen der Maschinenreinigung. Tablettenhersteller haben auch die Möglichkeit, eine Ersatz- oder Alternativlösung für eine externe Lösung zu wählen. Neben der externen Schmierung kann die Werkzeugausrüstung auch beschichtet werden, um das Kleben zu reduzieren. Beide Systeme wurden für eine komplexe Tablettenherstellung verwendet.

Eine externe Schmierung eignet sich gut für Arzneimittelformulierungen, die problematische interne Schmierstoffe enthalten. Ein Beispiel ist Magnesiumstearat, das nicht wasserlöslich ist und bei einer Konzentration von 0,5 -2 % zu hydrophoben Brücken zwischen den Partikeln führen kann, die die Auflösung der Tabletten verzögern. Die Verzögerung kann Probleme bei der Freigabe der APIs in der Tablette verursachen. Durch die Anwendung von externem Schmiermittel können schlecht lösliche APIs als Ergebnis einer verbesserten Auflösung löslicher gemacht werden. Die externe Schmierung kann auch bei Brausetabletten helfen, indem man die Menge an wasserunlöslichem Magnesiumstearat verringert, das der Tablette zugesetzt wird, wodurch der weiße Filmeffekt verhindert wird.

Weitere Vorteile der externen Schmierung bestehen darin, dass sie verwendet werden kann, um die Desintegration oder Auflösung von oralen Tabletten zu verbessern, da die interne Schmierung in bestimmten Fällen die Härte der Tablette beeinflusst. Die von Pfizer durchgeführte Untersuchung zeigt beispielsweise bei einer Prüfung mit unterschiedlicher Druckkraft, dass die externe Schmierung die Tablettenhärte im Vergleich zur internen Schmierung verbessert. Die Forschungsarbeit zeigte eine gleichbleibende Menge an Magnesiumstearat quer über der Oberfläche der Tablette sowie über die gesamte Tablettenproduktion hinweg.

Weitere Forschung

Zweifellos gibt es viel über das Kleben von Tabletten zu lernen, und es ist weiterhin ein großes Problem in der Tablettenindustrie. Mit den Prinzipien der Verfahrenstechnik wurde von Rutgers Ingenieurforschungs-Center für strukturierte Organic Particulate Systems (C-SOPS) ein einfaches Modell entwickelt, das den an der Werkzeugwand entwickelten Druck infolge des Verdichtungsdrucks zwischen dem oberen und dem unteren Stempel prognostiziert. Es können sowohl mikrostrukturelle Veränderungen als auch Kräfte zwischen den Partikeln sowie zwischen Partikeln und Wand berechnet werden, die bei unserem Verständnis der Verdichtung und der Frage der Tablettenbildung helfen sollen. Die von den C-SOPS und anderen Modellen vorhergesagten Materialeigenschaften können gegen Härteprüfungen auf den tatsächlichen Tabletten validiert, sowie das Verhalten der Tablettenpresse während des Verdichtungsprozesses beobachtet werden. Tomographie ist auch eine nützliche Technik, die von Forschern verwendet werden kann, um die Dichtegradienten des Tablettenmaterials zu messen. Die Technik kann Oberflächendefekte oder sogar interne Defekte identifizieren, die ansonsten für das bloße Auge nicht sichtbar sind. Solche Informationen sollten Forschern bei der Optimierung von Stanzform und Kompressionsbedingungen eine größere Hilfestellung geben, um zukünftig Fehler zu minimieren.

Zusammenfassung

Die Forschung in Universitäts- und Betriebslaboratorien beleuchtet die Faktoren, die das Kleben von Tabletten beeinflussen. Es sind insbesondere Informationen über Klebstoffkräfte und das Zusammenwirken von Partikeln aufgetaucht, die uns in unserem Verständnis des Klebens, und wie andere Tablettendefekte entstehen, helfen. Das Kleben kann durch Formulierungen beim Screening und die Einstellung von Tablettiermaschinen minimiert werden, so dass gleichbleibende staubfreie Tabletten hergestellt werden können. Das Screening kann leider sehr zeitaufwendig sein und Forscher untersuchen Möglichkeiten, analytische Methoden oder Modelle zu verwenden, die schnell Lösungen liefern können.