Aglutinantes de Tabletas

Los aglutinantes de tableta son uno de los elementos más esenciales en la formulación de la tableta, ya que mejoran la cohesión. Los aglutinantes, también llamados adhesivos, ayudan a los otros ingredientes en una tableta a que se mezclen juntos. Los aglutinantes de tableta se utilizan para convertir los polvos en gránulos; esto se consigue a través de un proceso de granulación. Durante la granulación, las sustancias de polvo se acumulan para formar unas partículas más grandes llamadas gránulos.

¿Por qué la granulación?

Cuando las partículas de polvo o gránulos han sido creados para ser comprimidos en una tableta, deben tener dos propiedades importantes:

1. La propiedad de flujo – las tabletas deben tener un peso consistente y una fuerza uniforme
2. Compresibilidad – las tabletas deben permanecer intactas, compactas y estables, incluso cuando se aplica fuerza
3. Antes de pasar por el proceso de granulación, estas propiedades pueden conseguirse añadiendo aglutinantes a la formulación. Los aglutinantes deberían de ser utilizados si la tableta muestra una fluidez y compresibilidad pobres.

Además de las propiedades mencionadas aquí arriba, la granulación también puede ayudar a conseguir el aspecto de tableta deseado, evitar la acumulación de polvo, mejorar las propiedades de mezclado, disminuir la segregación, eliminar las propiedades no deseadas y, finalmente, mejorar las propiedades físicas y químicas del polvo.

Procesos de granulación

Los dos métodos usados más comúnmente en la industria son: la compresión directa y la granulación. La compresión directa, tal y como sugiere el nombre, implica el uso de aglutinantes que tienen una compresibilidad directa. La forma líquida del aglutinante es más efectiva que la forma en seco. La granulación, por el otro lado, incluye el uso de granulaciones húmedas y secas; en este caso se añaden aglutinantes en forma de solución o suspensión.

Clasificación de aglutinantes

Azúcares	Aglutinantes naturales	Polímero sintético/semisintético
Sacarosa	Acacia	Metilcelulosa
Glucosa líquida	Goma tragacanto	Etilcelulosa
Gelatina	Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)
Pasta de almidón	Hidroxipropilcelulosa
Almidón pregelatinizado	Carboximetilcelulosa de sodio
Ácido algínico	Pirrolidona de polivinilo (PVP)
Celulosa	Polietilenglicol (PEG)
Alcohol polivinílico
Polimetacrilatos

Aglutinantes utilizados comúnmente

AGLUTINANTE	CATEGORÍA	FABRICANTE
Almidón 1500O	Almidón de maíz parcialmente pregelatinizado	Colorcon
MethocelO	Hidroxipropilmetilcelulosa	Dow Chemicals
WalocelOHM	Hidroxipropilmetilcelulosa	Wolff-Cellulosics Empresa química y almidón natural
LuvitecO	Polivinilpirrolidona	Empresa BASF
LuvicrossO	Polivinilpirrolidona	Empresa BASF
LuvicaprolactamO	Polivinilcaprolactama	Empresa BASF

Características de aglutinantes utilizados comúnmente

AGLUTINANTE	CONCENTRACIÓN ESPECÍFICA	COMENTARIOS
Pasta de almidón	5-25%w/w	- Se utiliza una pasta de almidón recién preparada como aglutinante. - Su método de preparación es crucial.
Almidón pregelatinizado (PGS) [Parcialmente y Completamente PGS]	5-10%w/w (Compresión Directa) 5-75%w/w (Granulación Húmeda)	- Es almidón que ha sido procesado químicamente y/o mecánicamente para romper todos o parte de los gránulos en presencia de agua y secados seguidamente.- Contiene 5% de amilosa libre, 15% de amilopectina libre y 80% de almidón sin modificar. - Obtained from maize, potato or rice starch. - Es un excipiente multifuncional utilizado como aglutinante de tableta, diluyente, desintegrante y como ayuda del flujo. - Mejora tanto el flujo como la compresibilidad y puede utilizarse como aglutinante en Compresiones Directas, así como en Granulaciones Húmedas. - Los PGS de alta pureza permite un procesado simplificado ya que se hinchan en agua fría y por lo tanto reduce el tiempo/costes en comparación con la preparación de pasta de almidón tradicional
Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)	2-5%w/w	- Similar a la metilcelulosa. - Se utiliza como aglutinante en procesos de granulación húmeda y seca.
Polivinilpirrolidona (PVP)	0.5-5%w/w	- Soluble tanto en agua como en alcohol. - Se utiliza en procesos de granulación húmeda. - También se añade a mezclas de polvos en forma seca y granulados in situ añadiendo agua, alcohol o soluciones hidroalcohólicas. - Valuable binder for chewable tablets. - La liberación del fármaco no viene alterado durante el almacenamiento.
Polietilenglicol (PEG) 6000	10-15%w/w	- Se utiliza como aglutinante fundible. - Agente de granulación anhidra donde el agua o el alcohol no pueden utilizarse. - Podría prolongar el tiempo de desintegración cuando la concentración es del 5% o superior. - Mejora la plasticidad de otros aglutinantes.

Aglutinantes de compresión directa

La Compresión Directa es un método fácil y eficaz de fabricación que ofrece un producto estable; por lo tanto, su popularidad va en aumento. El proceso consta del uso de aglutinantes directamente compresibles que tengan una compresibilidad y un fluido altos. Para poder obtener un rendimiento de aglutinante óptimo, los fabricantes deben usar aglutinantes de compresión directa que tengan una reducción de volumen excelente bajo presión y también debe basar la selección en la compresión y el comportamiento del flujo. Estos factores son particularmente importantes para las tabletas de Compresión Directa.

Aglutinantes Dc utilizados comúnmente

Aglutinante Dc	Clase	Fabricante
AvicelO(PH 101)	MCCa	FMC Corporation
SMCCO(50)	SMCCb	Penwest Pharmaceutical
UNI-PUREO(DW)	Parcialmente PGSc	National Starch & Chemical
UNI-PUREO(LD)	Almidón de baja densidad	National Starch & Chemica
DC LactoseO	Anhidro de lactosa DC	Quest International Group
DI TABO	DC-DCPDd	Rhodi

a -Celulosa microcristalina, b - Celulosa microcristalina silicificada, c - Almidón pregelatinizado, d -Fosfato dicálcico

Características de los aglutinantes Dc

Comportamiento de flujo	DI TABO> SMCCO(50) > DC LactoseO, UNI PUREO(DW) > AvicelO(PH 101) > UNI PUREO(LD)
Compresibilidad	UNI PUREO(LD) > SMCCO(50) , AvicelO(PH 101) > UNI PUREO(DW) , DC LactoseO> DI TABO
Fuerza de compresión	UNI PUREO(LD) > SMCCO(50) > UNI PUREO(DW) > AvicelO(PH 101) > DC LactoseO> DI TABO

Fases de la formulación de gránulos

• Nucleación
• En esta fase, las partículas se pegan entre sí debido a los puentes líquidos. Las partículas que se forman sirven como núcleo del gránulo.
• Transición
• Esta fase implica la ampliación del núcleo, ya sea por otras partículas que se pegan al núcleo o por la combinación de varios núcleos.
• Ampliación

• Los gránulos asumen la forma de una pelota y aumentan en tamaño debido a uno de varios procesos:

  (a.) Coalescencia, donde dos o más gránulos se unen en uno

  (b) Rotura, donde los gránulos se rompen y se adhieren a otros gránulos

  (c) Abrasión, donde los materiales desgastados y otros gránulos en el lecho del gránulo se pegan al gránulo formado a través de la agitación del lecho.

  (d) Capeado, donde las partículas se pegan al gránulo formado

  Espectroscopia del infrarrojo cercano (NIR) - Medición del punto final de la granulación

  La NIR se utiliza para monitorear el proceso de granulación húmeda cuando el par del impulsor no viene utilizado. El punto final para la granulación ha sido determinado utilizando el
  lecho fluidizado agitado. El sensor IR viene instalado y las propiedades de masa húmeda se obtienen independientemente del método de impulsor. El NIR también puede ser utilizado para
  medir la eficacia del mezclado de polvo durante la fase de mezcla en seco, pero resulta más idóneo para la medición del proceso de granulación húmeda.

Factores a considerar:

1. Compatibilidad
2. La compatibilidad del aglutinante con otros componentes es muy importante. Puede utilizarse la Calorimetría diferencial de barrido para determinar la compatibilidad.
3. Características del fármaco
4. Características como el tamaño, la porosidad, la compresibilidad, la solubilidad y la hidrofobia pueden afectar al proceso. Los fármacos con una compresibilidad pobre podrían requerir aglutinantes fuertes mientras que aquellos porosos necesitan un nivel alto de aglutinante líquido. Los fármacos con una velocidad de absorción alta requieren un volumen más alto de aglutinante.
5. Propagación del aglutinante
6. La propagación del aglutinante junto a la mezcla de polvos es otros factor importante; un aglutinante excelente es aquel que pueda propagarse fácilmente (p.ej., HPMC).
7. Calidad y tipo de aglutinante
8. La uniformidad de las características de la tableta depende de la calidad del aglutinante añadido a la formulación. Una concentración alta de aglutinante puede causar una granulación dura, mientras que una cantidad suficiente puede resultar en una granulación frágil. Grandes cantidades de líquido de granulación pueden causar gránulos duros y gruesos. Para poder garantizar que las variaciones estén limitadas y conseguir uniformidad, la cantidad de líquido añadido debe estar preparado y medido antes de tiempo.
9. Temperatura y viscosidad
10. Los aglutinantes menos viscosos tienen mejor propagación.
11. Método de añadir aglutinantes
12. La manera en la que se añaden los aglutinantes también es importante, el PVP puede ser utilizado como solución seca o líquida cuando viene añadido a la formulación. Es mejor dispersar los aglutinantes antes que echarlos directamente en la mezcla.
13. Tiempo de mezclado
14. La calidad de los gránulos también puede verse afectada por el tiempo de mezclado. Si el tiempo de masa húmeda es superior, esto podría resultar en gránulos duros, mientras que la tableta fallaría el test de disolución porque el tiempo de liberación del fármaco estaría alterado.
15. Materiales de construcción de granulador
16. El tipo de material de construcción afecta el volumen del aglutinante y el tamaño del gránulo que viene distribuido. Las paredes del recipiente que se mojan fácilmente con los aglutinantes requieren un alto volumen de aglutinante; por ejemplo, los recipientes de acero inoxidable requieren un volumen de aglutinante más alto que los recipientes de plástico como el PMMA o Teflón. El uso de PMMA o PTFE reduciría la distribución del tamaño de partícula debido al alto ángulo de contacto donde todos los líquidos vienen forzados directamente en el lecho de polvo. Con el acero inoxidable, esto no pasa: se forma menos capa de líquido de ángulo de contacto en la superficie de la pared, causando una distribución no homogénea del líquido por el lecho de polvo, resultando en gránulos más anchos.
17. Tipo de granulador
18. Los granuladores de lecho fluidizado producen gránulos porosos a diferencia de aquellos producidos por el granulador de alto corte.
19. Proceso variable
20. Una velocidad de impulsión más alta y un tiempo de concentración húmeda más largo pueden afectar el tamaño de los gránulos. La aglomeración también puede ocurrir debido a un aumento en el tiempo de saturación de líquido.
21. Aparatos variables
22. El aparato utilizado puede afectar el crecimiento de los gránulos. Utilizar el Mezclador de Alto Corte resultará en gránulos más grandes que al utilizar los Granuladores de Lecho Fluidizado; esto se debe a la construcción del mezclador. La forma, el tamaño de la picadora y el impulsor de la cámara de mezclado son diferentes en cada aparato.
23. Movimiento del impulsor
24. La masa húmeda se pega al recipiente en menor medida si el movimiento del impulsor es helicoidal, resultando en menos protuberancias y en un tamaño de gránulo inferior. Esto suele ser un problema cuando se usan Mezcladores de Alto Corte porque la masa húmeda se pega al recipiente; recubrir el recipiente con politetrafluoroetileno puede reducir este problema. La construcción correcta del impulsor también debe tenerse en cuenta.

Test de evaluación de los aglutinantes

Existen diferentes factores que pueden afectar la calidad de los gránulos. Estos pueden estar causados por procesos variables, así como por la formulación, la cual debe ser evaluada y monitoreada de manera constante para determinar la aptitud para el tableteado. Algunas de las características que afectar la calidad de los gránulos son:

• Estabilidad física y química
• Eficacia
• Compacidad
• Capacidad de producción rápida

Tamaño y distribución de partícula

El tamaño del gránulo afecta el tiempo de desintegración, el peso medio de la tableta, la variación, la friabilidad del gránulo, cinética de la velocidad de secado de la granulación húmeda y el flujo de la granulación. El formulador determina la calidad de la tableta, la cual a su vez afecta el tamaño y la distribución del gránulo. Las medidas utilizadas comúnmente para el tamaño y distribuciones incluyen el Test de Conductividad, la Microscopia y el Tamizado.

Superficie de la tableta

En ciertos casos en los que el fármaco tiene una solubilidad en agua limitada, la superficie del fármaco viene medida, normalmente durante la disolución. Algunos métodos comunes son la Permeabilidad del Aire y la Adsorción de Gas.

Densidad

Cuando los gránulos son densos y duros, se necesita una carga de compresión superior para ayudar a aumentar el tiempo de disolución del fármaco y la desintegración de la tableta. Se suele utilizar el picnómetro para determinar la densidad. La densidad aparente, el gránulo y la densidad verdadera pueden influir en la porosidad, la propiedad de flujo, la disolución y la compresibilidad de la tableta.

Porcentaje de compresibilidad

La compresibilidad viene definida como la capacidad del polvo de disminuir en volumen cuando viene sujeto a presión. Se mide obteniendo la determinación de densidad de la siguiente manera:

% Compresibilidad = (Densidad compactada - Densidad en bruto/densidad compactada)*100

La medición de la compresibilidad nos da una idea sobre la propiedad de flujo de los gránulos según el Índice de CARR:

Índice de Carr

% Compresibilidad	Descripción de flujo
5 - 15	Excelente
12 - 16	Buena
18 - 21	Normal
23 - 28	Pobre
28 - 35	Pobre
35 - 38	Muy Pobre
> 40	Extremadamente Pobre

Propiedades de flujo:

Medir las Propiedades de Flujo es importante ya que afecta la masa de uniformidad de la dosis. El Flujo se mide utilizando el Ratio de Hausner o la Medición del Ángulo de Caída.

Ratio de Hausner = Densidad comprimida / Densidad en bruto

Ratio de Hausner

RATIO DE HAUSNER	TIPO DE FLUJO
Inferior a 1.25	Buen Flujo
1.25 - 1.5	Moderado
Superior a 1.5	Flujo Pobre

El Ángulo de Caída (F) está definido como el ángulo máximo entre el plano horizontal y el superficie del polvo. Se mide por el Método de Embudo Fijo.

F = tan
^-1
(h / r)
donde, h = altura del montón

r = radio de base del montón

Table.12.Ángulo de Caída (F)

ÁNGULO DE CAÍDA	TIPO DE FLUJO
< 25	Excelente
25 - 30	Bueno
30 - 40	Pasable
> 40	Muy Pobre

Friabilidad

La friabilidad es importante ya que afecta el tamaño de distribución de los gránulos, lo cual a su vez afecta la compresibilidad, la variación de peso y el flujo del gránulo. Se mide a través de la Prueba de Vaso o el Test de Friabilidad/Friabilizador Roche y se determina el porcentaje de pérdida.

Contenido de humedad

El contenido de humedad afecta la compresibilidad, el flujo y la estabilidad de los fármacos sensibles a la humedad y, por lo tanto, deben determinarse para poder revisarla calidad del granulador.